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金秋十月，2021年诺贝尔奖揭晓，而之前呼声高的大热门——mRNA相关技术今年暂时无缘此奖，也引起各界热议，毕竟之前mRNA技术已摘得两大重量级奖项，分别为科学突破奖的生命科学奖，以及被誉为“诺奖风向标”的拉斯克奖临床医学研究奖。
这些争议在一定程度上显示出mRNA相关研究为人类发展带来的重要价值和巨大想象空间，成功让mRNA的话题关注破圈——已超越了科技界的边界。在此感谢多位来自mRNA领域专家团队的支持，其中包括中国药学会药学服务专业委员会委员栗世铀教授、中科院纳米生物效应与安全性重点实验室研究员王浩教授。
我们将通过系列文章完整介绍mRNA技术相关内容——从靶点设计，到化学修饰，再到序列优化……我们为大家一一揭秘mRNA全流程。期望这一系列的文字可以为对mRNA技术和平台有兴趣的读者理清重点，如果能够提点一二，幸甚。
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已故诺奖得主悉尼·布伦纳早在1960年就发现了mRNA的存在和其传递信息的机制，谁也没能想到经过数十年后的今天，mRNA重出江湖，再次来到了大家的视野中。因为mRNA药物是信息药物，是一代革命性的生物药。随着mRNA一词一次又一次地高频出镜，引发了大家对于这位诺奖“落榜生”一连串的问题：
mRNA是什么？
mRNA为何能够如此神奇？？
以mRNA为核心的治疗路径是什么样？
研发它的关键核心是什么？
mRNA，中文译名“信使核糖核酸”，是由DNA的一条链为模板转录而来。它是携带着遗传信息并能够指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。
1953年，第一个DNA双螺旋结构的分子模型诞生，随着对于DNA研究的深入，科学界开始逐步明确DNA转录翻译为蛋白质的过程：首先DNA转录成为mRNA，其后mRNA指导核糖体翻译成蛋白质。可见mRNA是DNA翻译为蛋白质的关键“信使”。
1961年，科学家首次成功提取到mRNA。从这一刻起，科学家们意识到有可能发现了一种新的疾病治疗路径。
图片在科学家的畅想中，以mRNA为核心的治疗路径大致有四步：
首先，筛选并获得疾病相关的关键mRNA，靶点设计；
其次，让这段mRNA携带着疾病相关信息进入人体，化学修饰；
再次，mRNA精确高效指导人体免疫系统产生抗体或记忆淋巴细胞，序列优化；
人体免疫系统发现并自主杀死导致疾病的细胞或病毒；
可以看出，这是在引导人体自身免疫系统治疗疾病，这与外源性药物治疗疾病的途径有着巨大差异，安全、高效几乎是它天然的标签。
此后29年的时间，科学家们不断努力，期望实现这一路径。
终于在1990年，美国威斯康星大学的科研团队有了新的突破，他们将体外通过转录提取的mRNA注射至小鼠骨骼肌内，成功转化成相应蛋白质并产生免疫反应。这一发现震惊学术界，说明存在于理论中的治疗路径有着实际操作的可能，理想成为现实的蓝图就此展开。从mRNA的治疗路径可以发现，一个有效的mRNA药物的关键是对于该药物的核心mRNA进行精心设计。为了让核心mRNA真正有效，需要进行三个方面的优化，这些优化对于mRNA技术而言起到了至关重要的作用。
01
mRNA靶点设计
mRNA疗法适用于多种的疾病，例如被经常提及的癌症治疗的各种生物药物（疫苗、细胞因子、抗体等）、感染性疾病疫苗和抗体、自身免疫病、及罕见遗传病病等领域。不同的疾病就需要针对性的选择mRNA目标基因，这也就需要关注治疗路径的第一步——获得疾病相关的mRNA ，也就是mRNA的靶点选择。
特异性的mRNA靶点选择，需要对于疾病的病理和发病机制有深入的研究，而对于靶点的选择会直接影响到mRNA药物治疗的效用。例如对于新冠疫苗,目前研发的mRNA大多集中于刺突蛋白（S蛋白），它是人体细胞受介导病毒入侵的关键蛋白，能够全面激活自体免疫反应。但是即使是这样优秀的靶点同样存在着缺陷，有研究表明目前mRNA疫苗的不良反应与刺突蛋白有着一定的关系。
02
mRNA化学修饰
我们人体有着一道道的其他防线，诸如酶降解系统、膜转运系统、组织清除效应等，它们如同一条条马奇诺防线，横亘在mRNA进入人体的征途上。然而，和这些防御工事相比，我们的免疫系统则像一位带刀护卫，警惕着外源性物质的入侵。为了顺利完成进入人体的目标，科学家逐步完成了mRNA化学修饰。
mRNA化学修饰的基础集中于改善其自身的两大劣势：脆弱及易受人体免疫系统攻击，这也是将mRNA分子中尿苷替换为假尿苷的主要目的。随着对于化学修饰的深入，在mRNA的纳米载药系统方面也在不断涌现新的化学修饰方式，例如对于脂质纳米微粒（LNPs）的化学修饰等。
03
mRNA序列优化
mRNA携带的信息从本质上说就是蛋白质碱基对序列的信息，这些信息如同一把专属的钥匙，决定了特定蛋白质的开启。因此mRNA药物也可以称为信息药物。
对于序列优化的过程来说，大致有如下方式：去除稀有密码子，调整碱基对含量、增加mRNA稳定性并在合成中降低二级mRNA结构等。对于序列优化的目标来说，也从最初提高mRNA的翻译效率向增加mRNA自身稳定性及延长半衰的方面发展。我们可以毫不夸张的说，优秀的序列优化是mRNA药物安全高效的基础保障。
图片图片来源于网络
04
mRNA技术平台化对研发的重要性
通过以上三个方面优化的简介，我们可以看到，mRNA药物与传统药物研发有着巨大的差异，呈现典型的“三多”形态，涉及的领域多、研发关键点多、成功的障碍多。而在面对“三多”形态时，技术平台化是关键的应对措施。利用统一的mRNA技术平台进行开发，有利于在扩展管线、研发不同疾病的治疗或预防时从技术源头上有效的控制风险。同时，平台储备的相应专业人员与也可以更顺利的完成共享。
始于庚子年末的新冠疫情，强势将mRNA治疗推到台前，让更多的有志人士和企业纷纷投入到这一领域中，但是如果仅仅关注新冠疫苗中mRNA的发展，又有着一叶障目的遗憾。
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自从mRNA治疗路径被发现切实可行之后，这种疗法就逐步涉及癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病、蛋白替代治疗及罕见病等领域。
但无论在哪一个疾病领域，要想真正成药，第一步必须完成对于该疾病的mRNA靶点设计。
抓住了mRNA靶点，也就切中了这个疾病要害——好比林黛玉和薛宝钗，宝钗时刻能激励宝玉努力当官、光耀门楣的特质，是贾府做出结亲薛家决定的核心原因。
不同于传统药物靶点的概念，蛋白、病毒的某些结构、基因片段等都有可能成为mRNA的靶点。
具体来看，在肿瘤领域，mRNA靶点可以是肿瘤抗原、抗体，也可以是肿瘤免疫相关的细胞因子和免疫佐剂；
在传染病领域，mRNA靶点可以是一些具有免疫原性的病毒抗原，或者是病原体的蛋白；也可以是抗病毒的中和抗体！
而在遗传性疾病中，mRNA靶点则可以是基因发生突变的位点。
如同钗黛之选，难上加难。
因为mRNA可针对的靶点远多于现在的小分子药物所针对的蛋白靶点，虽然这意味着许多不治之症有了治愈的希望，但当可选择的靶点多到数十万种时，靶点筛选也成为了一种幸福的烦恼。肿瘤领域是最早进行mRNA临床探索性应用的方向，也是当前研发管线最集中、竞争最激烈的领域，在所有在研项目中占比近50%。因而mRNA肿瘤疫苗的靶点选择最为考验mRNA技术平台在免疫学方面的学术实力与经验积累。
mRNA肿瘤疫苗的靶点可以是肿瘤共有的抗原（即TAA，肿瘤相关抗原），这类抗原在大多数癌症患者中都高度表达，利用mRNA表达TAA并靶向抗原呈递细胞（如DC细胞），激活抗原特异性T细胞反应，其优势在于可针对同一类患者提前进行批次生产，治疗前无需等待。传统的肿瘤疫苗技术只能针对一个或有限抗原或肿瘤微环境调节因素，无法适应肿瘤异质性特点。mRNA肿瘤疫苗可一次编码数个甚至数十个肿瘤抗原，充分激活免疫反应。例如已进入临床2期并获得FDA快速通道资格的针对黑色素瘤的mRNA疫苗，可同时编码4种在90%以上的患者中出现的肿瘤相关抗原，与PD-1抑制剂联用协同增效，提高对黑色素瘤的免疫杀伤效应。随着mRNA研发的进展，许多以往难以成药的靶点都获得了突破性的进展，如KRAS，IL-2等，为肿瘤患者带来新的希望。
另一类mRNA肿瘤疫苗是科学界寄予厚望的个性化定制肿瘤疫苗。它靶向于肿瘤在健康细胞中不存在的新抗原。对于某些高突变的实体瘤，针对新抗原的mRNA肿瘤疫苗能发挥较大的作用。
回过头来，看看火热的新冠mRNA疫苗的靶点筛选。
在新冠mRNA疫苗开发中，mRNA三巨头就对全长刺突蛋白 “情有独钟”。
究其原因，全长刺突蛋白存在于新冠病毒的表面，是病毒宿主细胞受体介导病毒入侵的关键。同时，该蛋白还能够激活自体免疫反应，可以说是一个非常“好”的抗原蛋白。
基于上述考量，全长刺突蛋白在组成新冠病毒的29个主要蛋白中“脱颖而出”，风光无二。
但，它并非唯一；
与巨头不同，我国有企业的mRNA疫苗却选择将刺突蛋白中的一部分受体结合区域（RBD区域）作为靶点。
RBD区域是新冠病毒刺突蛋白与人受体结合的主要部位。报道显示，它是中和抗体产生的主要靶点。
除了这个原因以外，从目前新冠病毒的突变情况来看，全长刺突蛋白的N末端结构区域（NTD区域）表现出了一定的不稳定性。而有研究指出，NTD区域诱导的抗体会与RBD区域诱导的抗体协同作用，增强保护。
两者谁更优秀，尚无定论。
但可以肯定，谁能像宝钗激励宝二爷当官一样，去“激励”人体的免疫系统并产生抗原，谁就会被更广泛的选择。
从对于mRNA靶点筛选的经验回顾来看，可以大致总结出一些筛选的规律。
对于一个合适的mRNA靶点来说，成药性永远是第一位的。
除此以外还要考虑：
1、mRNA是否能激发人体的细胞与体液免疫反应；
2、mRNA靶点的链长必须合适；
3、mRNA靶点的免疫原性要适合不同疾病的要求；
4、抗原的特异性表达是否明显，这一点在肿瘤领域非常重要；
5、考量病毒突变的基因流行病学；
6、抗原决定簇与保守性交叉免疫等多维度。
无论在肿瘤、传染病、自身免疫性疾病、还是罕见病领域，mRNA疫苗或治疗药物能否诱导特异性效应T细胞（杀伤或调节性T）激活以及免疫微环境的改善是成药的关键步骤，但结果还需通过临床研究验证，观察其能否转化为临床获益。国内已有mRNA肿瘤疫苗在临床研究中应用于脑胶质母细胞瘤和肺癌脑转移患者的实例，mRNA肿瘤疫苗联合常规治疗方式显著延长了患者的生存期，且耐受性良好。
对于任何一家mRNA药物研发企业来说，无论投身的领域有多么前沿高端，亦或是炙手可热，都必须在开始阶段对于mRNA靶点做清晰的了解和筛选，并做好脚踏实地的研究。
切中要害，是mRNA药物未来的良好开端。
为透析核酸药物全产业链，促进产学研融合，促进中国核酸药物产业化发展，由杭州医药小镇、中国科学院肿瘤与基础医学研究所指导，海昶生物主办，财通证券协办，佰傲谷承办的2022核酸药物产业高峰（杭州）论坛（简称NAMI）将于2022年1月6-7日在杭州举办，大会信息如下：
